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Die wachsende Bedeutung immunregulatorischer Effekte von körperlicher Aktivität

Die Evidenzen für eine bedeutende Rolle chronisch-subklinischer Entzündungen in der Pathogenese zahlreicher innerer, orthopädischer, neurologischer und psychischer Erkrankungen verdichten sich stetig.

Betrachtete man systemisch-entzündliche Veränderungen noch vor einigen Jahren als Epiphänomen oder Symptom vieler Erkrankungen, hat sich nun der Fokus verstärkt auf immunologische Ursachen entsprechender pathophysiologischer Prozesse gerichtet. Ein Beispiel hierfür ist der Diabetes Typ II, bei dem das Zytokin Tumornekrosefaktor (TNF)-α eine bedeutende Rolle in der Störung der Insulinsignale zu haben scheint. Gleichzeitig verstärken sich Evidenzen, welche die Rolle des Interleukin (IL)-1β bei der Entstehung von Zellschäden der Beta-Zellen des Pankreas anzeigen.

Mit der Bedeutung von Entzündungsprozessen in der Entstehung von Tumorerkrankungen beschäftigen sich mittlerweile viele spezialisierte Arbeitsgruppen und sogar ein DFG-Sonderforschungsbereich. Bei anderen inflammatorischen Erkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis, ist die Entzündung nicht nur maßgeblich an der Pathogenese beteiligt, sondern bedingt auch kardiovaskuläre Komorbiditäten. Eine Entzündung scheint also ein bedeutender pathophysiologischer Mediator zwischen Grunderkrankung und vergesellschafteten Risikofaktoren bzw. Komorbiditäten zu sein (1, 3, 11).

„Inflammaging“ und „Metaflammation“

Gleichzeitig geht auch der Alterungsprozess in der zweiten Lebenshälfte mit einer erhöhten systemisch-inflammatorischen Aktivität einher, weshalb der Begriff Inflammaging derzeit häufig in der wissenschaftlichen Literatur gebraucht wird. Inflammaging impliziert, dass sich mit steigendem Lebensalter die basale Aktivität des angeborenen und adaptiven Immunsystems hochreguliert (8). Dabei spielt die Akkumulation seneszenter Zellen eine wichtige Rolle, die erstarrt in einer Phase des Zellzyklus große Mengen inflammatorischer Zytokine bilden. Man spricht von einem zellulären Switch zu einem Senescent-Associated Secretory Phenotype (SASP), welcher derzeit im Fokus altersbedingter Dysfunktionen von Organen und damit als Ursache altersbegleitender Erkrankungen steht (12).

Lebensstilbedingte Risikofaktoren oder Erkrankungen, wie die Adipositas, beschleunigen und verstärken das Inflammaging, da in Adipozyten des viszeralen Fettgewebes stoffwechsel-induzierte Stresssignale ebenfalls Entzündungsprozesse einleiten. Ein solcher metabolisch-induzierter, steriler Entzündungsprozess, der primär seinen Ausgangspunkt in metabolischen Zellen hat, wird als Metaflammation bezeichnet (7, 12).

Bild Karsten Krüger
Prof. Dr. rer.nat. Karsten Krüger, Leitung des Arbeitsbereichs „Sport und Gesundheit“, Leibniz Universität Hannover © Krüger

Immunseneszenz und Entzündungen

Die systemischen Entzündungsprozesse haben nicht nur eine enge Assoziation, sondern sind sogar Teil der Alterung des Immunsystems, der Immunseneszenz. Eine Reihe von Untersuchungen in Schweden konnte dazu zeigen, dass die Entwicklung einer systemischen Entzündung eine wichtige Bedeutung im sogenannten Immune-Risk-Profile (IRP) hat (15). Damit werden immunologische Veränderungen im Alter beschrieben, die in Zusammenhang mit einer erhöhten Mortalität und Morbidität stehen. Neben dem moderaten Anstieg pro-inflammatorischer Zytokine im Blut gehören auch eine reduzierte Ratio aus CD4+/CD8+ T-Zellen, eine Akkumulation von T-Zellen eines seneszenten Phänotyps sowie eine Reduktion von naiven T-Zellen zum IRP (15). Die verstärkte Akkumulation seneszenter T-Zellen hat dabei vor allem zwei Charakteristika. Zum einen kann es sich um cytomegalovirus (CMV)-spezifische T-Zellen handeln, insofern der Proband CMV-positiv war. Damit kommt einer CMV Infektion eine nicht unbedeutende Rolle in der Immunseneszenz zu (13).

Zum anderen akkumulieren sogenannte TEMRA Zellen (T effector memory cells re-expressing CD45RA), welche eine hohe Eigenreaktivität haben und pro-inflammatorische Zytokine produzieren, gleichzeitig aber eine geringe Kapazität zur Proliferation im Falle eines Antigenkontaktes haben. Dadurch scheint der Akkumulation von seneszenten, hoch-differenzierten, auch als exhausted T cells bezeichneten Zellen sowohl die Schwächung der Immunabwehr im Alter, als auch das Inflammaging zu begünstigen. Umgekehrt ist bekannt, dass eine basal erhöhte TNF-α Konzentration auch die Differenzierung und damit die Seneszenz von T-Zellen induziert, was die Bidirektionalität dieser Prozesse kennzeichnet (8, 12).

Bild Zusammenhänge zwischen Alter, Inflammaging, Metaflammation und Immunseneszenz sowie den immunregulatorischen Effekten regelmäßiger körperlicher Aktivität.
Zusammenhänge zwischen Alter, Inflammaging, Metaflammation und Immunseneszenz sowie den immunregulatorischen Effekten regelmäßiger körperlicher Aktivität. CMV=Cytomegalovirus, SASP=Senescent-Associated Secretory Phenotype. © DZSM 2017