Vererbtes Übergewicht oder wie Epigenetik uns dick macht

Die Entdeckung der Epigenetik als weiteren Regulationsmechanismus der genetischen Ausstattung eines Individuums brachte ein Dogma zu Fall. Nämlich, dass erbliche Veränderungen nur über die Änderung der Gensequenz möglich sind. 

Vererbtes Übergewicht oder wie Epigenetik uns dick macht
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Die Epigenetik beschäftigt sich damit, wie Umwelteinflüsse uns prägen können. Auch erworbene Eigenschaften steuern die Genregulation und können sogar an die nachfolgende Generation weitergegeben werden. Die Steuerung erfolgt durch reversible Methylierungen an Basen der DNA, durch das Vorhandensein von mikroRNAs oder tRNAs oder durch die Modifikation der Histone. Bis vor kurzem war jedoch unklar, auf welche Weise eine Weitergabe an die Nachkommen erfolgt bzw. ob sich die Modifikationen als Spiegel der eigenen Lebensweise nicht nur in somatischen, sondern auch in den Keimbahnzellen festschreiben.

Hungrige Eltern – Diabetes bei Nachkommen

Betrachtet man den Faktor Ernährung, so zeigt die Untersuchung des niederländischen Hungerwinters 1944/45 und ähn­licher Hungerperioden, welchen Einfluss das Nahrungsangebot haben kann. Gegen Ende des Zweiten Weltkrieges wurden aufgrund des deutschen Nahrungsmittel-Embargos die Rationen sehr klein, so dass der tägliche Durchschnitt bei nur 667 Kilokalorien lag. Kinder, die während der frühen Schwangerschaft den Hunger der Eltern erlebten, haben eine geringere Anzahl an Methylgruppen am IGF2-Gen, welches die Produktion von Insulin und damit den Blutzuckerspiegel beeinflusst, als Geschwister, die erst in der Spätphase der Schwangerschaft unter der geringen

Kalorienzufuhr litten oder Geschwister, die außerhalb der Hungerperiode geboren wurden. Die Auswirkungen wurden sichtbar, als man erkannte, dass erstgenannte Personen ein deutlich erhöhtes Risiko für Diabetes und Bluthochdruck haben. Die Hungerperiode hat die Steuerung der blutzuckerkontrollierenden Gene und Proteine nachhaltig beeinflusst. Unklar bleibt jedoch auch bei diesem Beispiel, ob die Weitergabe dieser Information über die Keimzellen erfolgt oder beispielsweise erst während der Schwangerschaft oder während des Säuglingsalters. Hier zeigt sich die Schwierigkeit dieser Forschungsansätze beim Menschen. Anhand epidemiologischer Studien kann man den Einfluss epigenetischer Veränderungen nicht von einer Vielzahl sozialer (z. B. gesellschaftlicher, familiärer, persönlicher) Faktoren abgrenzen. Aus diesem Grund verwenden Wissenschaftler Mausmodelle, die genetisch dieselbe Information enthalten (sog. Inzuchtstämme) und unter standardisierten Bedingungen gehalten werden können.

Ernährung beeinflusst die Keimbahnzellen

Prof. Dr. Johannes Beckers nutzte mit seiner Arbeitsgruppe am Helmholtz Zentrum München diese Möglichkeiten und konnte erstmals zeigen, dass epigenetische Modifikationen, die durch Ernährung bewirkt werden, tatsächlich über die Oozyten und Spermien weitergegeben werden (1). Gesunde Mäuse ohne Prädisposition für Übergewicht oder Diabetes wurden ab dem Beginn der Geschlechtsreife im Alter von neun Wochen für sechs Wochen mit hochkalorischem und fettreichem Futter ernährt. Anschließend wurden den Tieren Eizellen und Spermien entnommen und Nachkommen mittels In-vitro-Fertilisation (IVF) von gesunden Leihmüttern ausgetragen. So wurde ausgeschlossen, dass andere Einflüsse des leiblichen (und inzwischen fettleibigen) Muttertiers während der Trächtigkeit auf die Nachkommen übergehen. (Weiter im Text auf der nächsten Seite)

Bild Johannes Beckers
Prof. Dr. Johannes Beckers, Forschungsgruppenleiter am Institut für Experimentelle Genetik (IEG), Helmholtz Zentrum München © Beckers

Nach der Geburt der Tiere zeigte sich, dass die Nachkommen von Eltern, die unter fettreicher Diät standen, schon im Alter von drei Wochen ein höheres Gewicht hatten als Mäuse von Eltern, die Standardfutter erhalten hatten. Besonders deutlich wurde der Effekt, wenn wiederum fettreiches Futter gegeben wurde: Diese Mäuse wurden fettleibig, hatten ein deutlich stärkeres Problem mit der Regulation des Blutzuckers als die Eltern und wurden diabetisch. Durch die Verwendung von Ammentieren, die die Embryos der Elterntiere mit mutmaßlich epigenetisch verändertem Erbgut austrugen, konnte bewiesen werden, dass eine Weitergabe über die Keimbahnzellen erfolgt.

Um herauszufinden, welche Bedeutung die Erkenntnisse aus den Mausversuchen für den Menschen haben, forscht die Arbeitsgruppe nun an einem Vergleich zwischen Maus und Mensch. »Wir analysieren epigenetische Veränderungen in menschlichen Spermien, die wir aus Fertilitätskliniken erhalten. Von den Spendern kennen wir viele Merkmale, z. B. den Body-Mass-Index (BMI), bestehende Erkrankungen wie Diabetes oder die Statur. Die Veränderungen, die wir finden, vergleichen wir mit denen bei Mäusen. Nach erfolgreicher Befruchtung mit analysierten Proben können wir über die Kinder die Entwicklung des Körpergewichts oder eines Diabetes nachverfolgen«, erklärt Professor Beckers.

Übergewicht verändert 187 Gene

Dass sich Pfunde nicht nur auf den Hüften, sondern auch auf der DNA ablagern, zeigte auch eine internationale Studie (3) des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung e. V. (DZD), an der zehn Nationen mitwirkten. Das internationale Forscherteam überprüfte mögliche Zusammenhänge zwischen dem BMI und epigenetischen Veränderungen. Blutproben von über 10 000 Frauen und Männern aus Europa wurden analysiert. An 187 Genorten zeigten sich reproduzierbar epigenetische Markierungen in Abhängigkeit vom BMI. Vor allem Gene, die für Fettstoffwechsel, Sauerstofftransport und Entzündungs­geschehen verantwortlich sind, waren sig­nifikant reguliert.

Weitere Untersuchungen und Langzeitbeobachtungen wiesen zudem darauf hin, dass ein Großteil der Veränderungen eine Folge des Übergewichts war und nicht dessen Ursache. Außerdem konnten epigenetische Marker identifiziert werden, anhand derer sich das Risiko für einen Typ-2-Diabetes vorhersagen ließ. Schon seit längerem ist bekannt, dass Übergewicht eines Elternteils das Risiko für Überwicht beim Kind erhöht (4). Doch obwohl beide Eltern für die genetische und epigenetische Ausstattung des Kindes verantwortlich sind, zeigen Untersuchungen an Menschen und Mäusen, dass bei der epigenetischen Vererbung der Einfluss der Mutter auf die Nachkommen etwas größer zu sein scheint als der des Vaters.

Es gibt kein Richtig oder Falsch

Doch wie lässt es sich nun verhindern, dass Kinder für Übergewicht, Fettleibigkeit und Diabetes prädisponiert werden? Wenn ungesunde Ernährung dafür verantwortlich ist, sollte doch beispielsweise durch regelmäßigen Sport zumindest diese positive Information übertragen werden. Doch offenbar sind die Auswirkungen auf die Nachkommen nicht direkt extrapolierbar – manchmal scheinen sie auf den ersten Blick widersinnig. Hatten beispielsweise Mäuse in ihrem Käfig ein Laufrad, in dem sie freiwillig rennen durften, so manifestierten sich bei den Nachkommen unter fettreichem Futter stärker und schneller Adipositas, Glukoseintoleranz und ein erhöhter Insulinspiegel als bei Nachkommen von Mäusen ohne Laufradtraining (2). Hier wurde also nicht vererbt, dass die Maus schlank und gesund ist, sondern die Veränderungen auf den Energiestoffwechsel, die sich durch das Training eingestellt haben. Davon würden wahrscheinlich Tiere profitieren, die auch viel laufen. Unter bestimmten Bedingungen, hier fettreiches Futter, wirkt sich diese Information aber nachteilig aus. (Weiter im Text auf der nächsten Seite)

Reversibilität

Die Ergebnisse der Studien zeigen, dass es viele Stellschrauben gibt, die mehr oder weniger starke Auswirkungen an der DNA haben können. Leider ist das optimale Zusammenspiel noch (lange) nicht geklärt. Was man aber weiß, ist, dass epigenetische Modifikationen grundsätzlich reversibel sind. Von welchen Faktoren alles abhängt, wann und wodurch sich Methylierungen wieder ändern und wie das vielleicht sogar zielgerichtet geschehen kann, ist ebenfalls Gegenstand der Forschung. Schließlich möchten die meisten Menschen gerne wissen, wie sie »Gesundheitssünden« wie unausgewogene Ernährung, zu wenig Bewegung oder einen zu hohen Substanzkonsum wieder ausgleichen können, um den eigenen Kindern nicht gleich einen Rucksack voller Ballast zu packen.

Bild Genmaus
Experimente mit Mäusen zeigten, dass die Nachkommen von Mäuseeltern, die mit hochkalorischem und fettreichem Futter ernährt wurden, ebenfalls Übergewicht und Blutzuckerprobleme bekamen. © Oleg Kozlov/fotolia

Wiederum geben Untersuchungen an Inzuchtstämmen erste Einblicke. »Wir haben das Fütterungsexperiment mit sechs Wochen fettreichem Futter auch mit Mäusen vor der Geschlechtsreife gemacht. Deren Nachkommen zeigten nicht die Tendenz zu Adipositas und Diabetes wie die Nachkommen von Elterntieren, die erst nach der Geschlechtsreife mit dem hochkalorischen Futter gefüttert wurden«, erklärt Professor Beckers. Offenbar gibt es also Zeitfenster, in denen ein Organismus für bestimmte Einflüsse empfänglich ist und in denen diese Informationen sich epigenetisch manifestieren oder aufgehoben werden.

Das zeigt auch die Untersuchung eines Mausstamms, bei dem sich bei allen Tieren über die Generationen hinweg im Alter von 14 Wochen ein Diabetes zu entwickeln beginnt. Verpaart man die Tiere jedoch zu einem Zeitpunkt, bevor sich der Diabetes ausprägt, so haben sie in der dritten Folgegeneration die Prädisposition für die Stoffwechselkrankheit verloren. Noch sind viele Fragen der epigenetischen Steuerung unbeantwortet. Bis dahin bleibt wohl vor allem, »vernünftig« mit seiner Gesundheit umzugehen.

■ Hutterer C

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Quellen:

  1. Huypens P, Sass S, Wu M, Dyckhoff D, Tschöp M, Theis FJ, Marschall S, Hrabě de Angelis M, Beckers J. Epigenetic germline inheritance of diet-induced obesity and insulin resistance. Nat. Genet. 2016; 48: 497-499. doi:10.1038/ng.3527

  2. Murashov AK, Pak ES, Koury M, Ajmera A, Jeyakumar M, Parker M, Williams O, Ding J, Walters D, Neufer D. Paternal long-term exercise programs offspring for low energy expenditure and increased risk for obesity in mice. FASEB J. 2016; 30: 775-784. doi:10.1096/fj.15-274274

  3. Wahl S et al. Epigenome-wide association study of body mass index, and the adverse outcomes of adiposity. Nature. 2017; 541: 81-86. doi:10.1038/nature20784

  4. Whitaker RC, Wright JA, Pepe MS, Seidel KD, Dietz WH. Predicting obesity in young adulthood from childhood and parental obesity. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 869-873. doi:10.1056/NEJM199709253371301