Transkriptionsfaktor NF-κB verzögert Heilung nach Schädel-Hirn-Trauma

Nach einem Schädel-Hirn-Trauma (SHT) entscheidet neben der Schwere der ursprünglichen Gewebeschädigung auch die anschließende Immun- und Entzündungsreaktion über den Heilungsverlauf. Ein deutsches Forschungsteam hat nun im Rahmen einer präklinischen Studie untersucht, welche Rolle dabei ein bestimmter Transkriptionsfaktor in Astrozyten spielt (1). Astrozyten gehören zu den häufigsten Zellen der Neuroglia und verdanken ihren Namen ihrer sternförmigen Gestalt. Sie erfüllen im Zentralnervensystem wichtige Stütz-, Versorgungs- und Regulationsaufgaben, tragen entscheidend dazu bei, optimale Bedingungen für die Funktion der Nervenzellen aufrechtzuerhalten, und sind u. a. Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke. Eine Schlüsselrolle spielt dabei der Transkriptionsfaktor NF-κB (nuclear factor ‚kappa-light-chain-enhancer‘ of activated B-cells). Der Proteinkomplex kommt in nahezu allen menschlichen Zelltypen vor und ist dort wesentlich an der Regulation von immunologischen und inflammatorischen Prozessen sowie von Zellüberleben und Zelltod beteiligt. Unaktiviert wird er im Zytoplasma zurückgehalten; erst nach Aktivierung gelangt er in den Zellkern und reguliert dort die Expression zahlreicher Gene, darunter auch solche, die an Entzündungs- und Immunreaktionen beteiligt sind.

Das Studienteam identifizierte am Mausmodell NF-κB als modulierendes Element für die überschießende Neuroinflammation nach einem Schädel-Hirn-Trauma. Eine frühere Arbeit der Autoren hatte gezeigt, dass er in Neuronen die Regeneration sogar positiv beeinflusst, indem er das verletzte von gesundem Gewebe abgrenzt und so sekundäre Hirnschädigungen eindämmt. Nun zeigte aber das vorliegende Szenario, dass NF-κB direkt nach dem Trauma in den Astrozyten des unmittelbaren Läsionsgebiets länger aktiviert blieb. Auch Genexpressionssignaturen für Zytokine, Chemokine und weitere Komponenten der Immunantwort waren hochreguliert. Gleichzeitig war die Synthese mancher für den Knochenstoffwechsel wichtiger Glykoproteine gestört: So wurde etwa zu wenig Osteopontin (OPN) gebildet, das für die Gewebeheilung unerlässlich ist, und Lipocalcin-2 (LCN2), das neuroinflammatorische Prozesse fördert, zu viel.

Im Mausmodell verursachte eine experimentell ausgelöste verstärkte NF-κB-Aktivität eine schnellere und ausgeprägtere Immunreaktionen – ähnlich wie es im alternden Gehirn der Fall ist. Die lokale Entzündungsreaktion stieg an, mehr Immunzellen wanderten in das verletzte Gehirngewebe ein und die für die Heilung wichtige Abgrenzung des Wundbereichs durch Astrozyten blieb ungeordnet. Dies bremste die Bildung stabilen Narbengewebes, die Läsionen heilten langsamer und die Tiere zeigten vorübergehend stärkere neurologische Einschränkungen. Eine Hemmung von NF-κB brachte dagegen einzelne günstige Veränderungen, etwa bei antioxidativen Schutzmechanismen und der mitochondrialen Funktion. Weil aber die Wundheilung insgesamt davon nicht signifikant profitierte, nehmen die Autoren an, dass die Hemmung eines einzelnen Signalwegs rein zelltypisch wirkt und somit nicht ausreicht.

Aus den Ergebnissen lassen sich wichtige Hinweise für potenzielle neue Therapieansätze ableiten. Als mögliche Ansatzpunkte für weitere Forschung nennen die Autoren unter anderem die Beeinflussung der posttraumatisch dysregulierten Glykoproteine OPN und LPC2 sowie weiterer heilungsrelevanter Parameter.

■ Kura L

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