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The German Journal of Sports Medicine is directed to translational science and clinical practice of Sports Medicine and its adjacent fields, which investigate the influence of physical activity, exercise, training and sports, as well as a lack of exercise affecting healthy people and patients of all age-groups. It addresses implications for prevention, diagnosis, therapy, rehabilitation and physical training as well as the entire Sports Medicine and research in sports science, physiology and biomechanics.

The Journal is the leading and most widely read German journal in the field of Sports Medicine. Readers are physicians, physiologists and sports scientists as well as physiotherapists, coaches, sport managers, and athletes. The journal offers to the scientific community online open access to its scientific content and online communication platform.

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Sportmedizin
ÜBERSICHT
KÖRPERLICHE AKTIVITÄT VS. MEDIKAMENTÖSE THERAPIE IN DER SEKUNDÄRPRÄVENTION

Wirksamkeit medikamentöser Interventionen im Vergleich zur körperlichen Aktivität in der Sekundärprävention

Efficacy of Drug Interventions Compared to Physical Activity in Secondary Prevention

ZUSAMMENFASSUNG

In  der  Sekundärprävention  atherosklerotischer  Erkrankungen  ist  nach  den geltenden Leitlinien eine Polypharmakotherapie indiziert, die aus der Gabe von Statinen,  Betablockern,  Angiotensin  Conversions  Enzym  (ACE)  -Hemmern  und Aspirin sowie ggf. Thienopyridinen besteht. Die Ergebnisse großer randomisierter klinischer  Studien  zu  diesen  Medikamentengruppen  ergaben  im  Mittel  eine  ca. 30%ige  relative  Risikoreduktion,  d.h.  dass  mindestens  70%  der  Patienten  unter einer solchen Medikation dennoch ein kardiovaskuläres Ereignis in der Zukunft erleiden. Unter den nicht medikamentösen Maßnahmen kommt der körperlichen Aktivität eine zentrale Bedeutung zu. Obwohl körperliche Aktivität vor allem in großen Beobachtungsstudien meist nur mit Hilfe eines Fragebogeninstrumentes schwierig zu erfassen war, ergaben sich Risikoreduktionen für die kardiovaskuläre Mortalität  und  die  Gesamtmortalität  von  25  -  30%.  Dies  lässt  sich  auch  auf die  Situation  nach  einem  Myokardinfarkt  übertragen.  Somit  besteht  aus evidenzbasierter  Sicht  kein  Zweifel  daran,  dass  ein  kontrolliertes  und  dosiertes körperliches Training, wie es in den Leitlinien empfohlen wird, einen günstigen Effekt auf die Prognose von Patienten mit einer manifesten Atherosklerose besitzt und daher generell empfohlen werden kann.

Schlüsselwörter: Sekundärprävention, medikamentöse Therapie, körperliche Aktivität, Risikoreduktion, kardiovaskuläre Ereignisse

SUMMARY

In secondary prevention of atherosclerotic diseases, according to current guidelines, polypharmacotherapy is indicated consisting of statins, betablockers, angiotensin conversions enzyme (ACE) inhibitors and aspirin as well as thienopyridins. Results of large randomized clinical studies have shown that these compounds result in a relative risk reduction on the average of 30% which means that at least 70% of patients on such compounds still go on to a cardiovascular event in the future. Among non-pharmacological measures physical activity plays a central role. Although the effects of physical activity were mainly evaluated by questionnaires in large observational studies, relative risk reductions for cardiovascular mortality and total mortality between 25 and 30% could be demonstrated. This also applies after  myocardial  infarction.  Thus,  from  evidence  based  perspective,  there  is  no doubt that controlled and a dosed physical activity, as recommended by current guidelines, is associated with a beneficial effect on prognosis on patients with manifest atherosclerosis and can therefore be generally recommended.

Key  words: Secondary  prevention,  pharmacotherapy,  physical  activity,  risk reduction, cardiovascular events

HINTERGRUND

Das Konzept der kardiovaskulären Risikofaktoren wurde vor ca. 60 Jahren im Rahmen der Framinghamstudie generiert. Zu den hauptsächlichen  Risikofaktoren  gehören  arterieller  Bluthochdruck,  Rauchen,  Hyperlipidämie  und  natürlich  Alter.  Diese  Parameter  finden sich auch z.B. im Framingham Risikoscore zur Bestimmung des Gesamtrisikos eines Patienten. Nicht berücksichtigt sind hier weitere, zwischenzeitlich  eindeutig  belegte  Risikofaktoren,  wie  manifester Typ  2  Diabetes  mellitus,  eine  positive  Familienanamnese  und  körperliche  Inaktivität.  Letzteres  mag  daran  liegen,  dass  körperliche Aktivität in der Allgemeinbevölkerung relativ schwierig zu erfassen ist und die meisten Langzeitbeobachtungsstudien, die sich hiermit auseinander setzten, auf Daten aus Fragebogeninstrumentarien basierten. Dennoch zeigte eine Vielzahl dieser Studien eine deutliche inverse  Beziehung  zwischen  körperlicher  Aktivität  und  kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität in der Größenordnung einer 20 - 30%igen Reduktion dieser Endpunkte. Abgeleitet aus diesen und anderen Untersuchungen ergab sich daher folgende Empfehlung: Alle Personen  ohne  entsprechende  Kontraindikationen  sollten  3-4  mal pro Woche über 30 Minuten ein Ausdauertraining betreiben sowie einen  aktiven  Lebensstil  praktizieren.  Die  Erkenntnisse  bezüglich des  Benefits  eines  regulären  körperlichen  Ausdauertrainings  sind also vorhanden, das Problem stellt seine Umsetzung dar. Zusätzlich zur körperlichen Aktivität sind in den entsprechenden Leitlinien der großen  Fachgesellschaften  Maßnahmen  zu  einer  gesunden  Ernährung enthalten. Sollte beides nicht greifen und ein hohes kardiovaskuläres  Risiko  vorhanden  sein  (z.B.  >20%  über  10  Jahre  nach  dem Framingham Risikoscore), wird eine entsprechende medikamentöse Therapie empfohlen, die zunächst in der Gabe eines Statins und bei Vorhandensein eines arteriellen Hypertonus zusätzlich in der Verabreichung  von  blutdrucksenkenden  Medikamenten  besteht,  die  zur langfristigen  Beeinflussung  der  Atherothrombose  unter  Anderem eine  das  Renin-Angiotensin-Aldosteron  (RAAS)-System  beeinflussende  Substanz  enthalten  sollten.  Weiterhin  wird  bei  bestimmten Risikogruppen, insbesondere nach einem kardiovaskulären Ereignis die Gabe von Acetylsalicylsäure empfohlen, jedoch nicht generell für die  Allgemeinbevölkerung.  Eine  mögliche  antiatherogene  Wirkung wird  auch  Betablockern  und  Calziumantagonisten  zugeschrieben. Medikamente  ohne  einen  nachgewiesenen  antiatherothrombotischen Effekt sind Antioxidantien und eine Hormonsubstitution bei postmenopausalen Frauen.

Abnahme kardiovaskulärer Ereignisse in der Sekundärprävention
In  vielen  westlichen  Industrieländern  und  auch  in  der  Bundesrepublik Deutschland ist es in den letzten 20 Jahren zu einer Reduktion  kardiovaskulärer  Ereignisse  gekommen.  Nach  Daten  des Augsburger Myokardinfarktregisters (9) bezieht sich dies vorrangig auf den Reinfarkt und in geringerem Umfang auf das Erstereignis eines Infarktes. Die Veränderungen sind bei Männern ausgeprägter als  bei  Frauen.  Dies  ist  wahrscheinlich  vor  allem  darauf  zurückzuführen,  dass  sich  in  den  letzten  Jahren  die  oben  beschriebene Polypharmakotherapie bei Patienten mit einem manifesten kardiovaskulären Ereignis, also z. B. nach Infarkt, durchgesetzt hat. Nach Daten des europaweiten EUROASPIRE Surveys, der in den letzten Jahren  mehrfach  durchgeführt  wurde,  sind  heute  in  Deutschland nach einem Myokardinfarkt ca. 90% der Patienten mit einem Plättchenhemmer  behandelt,  ca.  80%  nehmen  einen  Betablocker  ein und ein Statin, 60- 70% einen ACE-Hemmer und ca. 30% ein Diuretikum. Möchte man herausfinden, welcher Anteil an der Abnahme koronarer Todesfälle in der Bevölkerung auf interventionelle Therapieverfahren zurückzuführen ist und welcher durch Änderungen von  Risikofaktoren  erklärbar  ist,  so  zeigen  die  Daten  von  Ford  et al. (2), dass in verschiedenen Ländern ca. 20–40% des Rückgangs durch interventionelle Behandlungen erklärbar ist, 40–55% durch eine  effektive  Therapie  der  Risikofaktoren  und  lediglich  ca.  10% sind  nicht  erklärbar.  Eine  detaillierte  Analyse  der  Abnahme  von KHK-Todesfällen in den USA in den Jahren 1980–2000 zeigte, dass ca. 44% der Veränderungen durch Beeinflussungen von Risikofaktoren stammen. Dabei gehen 24% auf eine Reduktion des Gesamtcholesterins zurück, ca. 20% auf eine Reduktion des Blutdrucks, ca. 12% sind durch Änderungen des Rauchverhaltens bedingt und 5% durch eine Abnahme der körperlichen Inaktivität.

Benötigen wir neue Therapieprinzipien?
Seit 1994, mit der Publikation der 4 S Studie, sind eine Reihe von Statinstudien in der Primär- und Sekundärprävention veröffentlicht  worden,  die  eine  25- 38%ige  Reduktion  koronarer  Endpunkte zeigen.  Dieses  konsistente  durchgehend  positive  Ergebnis  belegt allerdings auch, dass zwischen 62- 75% der Patienten ein Erst- bzw. Reereignis  erleiden  trotz  einer  leitliniengerechten  Statintherapie. Dies bedeutet zwangsläufig, dass weitere Therapiemaßnahmen indiziert sind (8). Selbst in einer intensiv therapierten Gruppe, die bereits revaskularisiert ist sowie einen Lipidsenker bekommt, einen Betablocker  und  eine  Plättchenantiaggregation,  weist  maximal eine 25–30%ige Risikoreduktion bezüglich einer kardiovaskulären Mortalität,  eines  nicht-tödlichen  Infarktes  oder  eines  Apoplexes auf (1).

Körperliche Aktivität als „Droge“ (Medikament)
Eine moderate körperliche Aktivität wird heute von allen Fachgesellschaften durchgehend empfohlen. Obwohl noch Kontroversen bezüglich  der  Intensität  bestehen,  scheint  doch  jegliche  körperliche Aktivität einen Benefit zu vermitteln (10). Dabei ist es wichtig, darauf hinzuweisen, dass sowohl ältere Personen als auch Adipöse eindeutig  von  einer  körperlichen  Aktivität  profitieren.  Lee  et  al. (7) konnten überzeugend nachweisen, dass adipöse Personen mit einem  Körperfettgehalt  >25%,  die  aerobe  Fitness  aufweisen,  eine deutlich geringere kardiovaskuläre Mortalität haben, als schlanke Personen (Körperfettkategorie <16,7%), die nicht fit sind. In einer großen Studie zeigten Myers et al. (12) an 6.200 Männern mit einer mittleren Beobachtungszeit von 6, 2 Jahren, dass sowohl Normalpersonen als auch Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung ein umso niedrigeres Mortalitätsrisiko aufweisen, je höher ihre Belastungskapazität ist.

Randomisierte Therapiestudien zur Beurteilung des Effektes von körperlichem Training auf harte kardiovaskuläre Endpunkte
Unser  hauptsächliches  Evidenzkriterium  zur  Beurteilung  von Therapieeffekten  kommt  aus  randomisierten  klinischen  Studien.  Zur  körperlichen  Aktivität  existieren  hierzu  eine  Reihe von  Untersuchungen  nach  Myokardinfarkt,  vor  allem  aus  der kardiovaskulären  Rehabilitationsmedizin.  In  einer  Metaanalyse von  10  randomisierten  kontrollierten  Studien  an  über  4000  Patienten,  die  Oldridge  et  al.  1988  veröffentlichten  (13),  ergab  sich eine  Reduktion  der  Gesamtmortalität  bei  denjenigen,  die  einem kontrollierten körperlichen Training unterzogen wurden um 24%, eine  Reduktion  der  kardiovaskulären  Todesrate  um  25%,  allerdings  keine  Beeinflussung  des  nicht-tödlichen  Infarktes.  Weitere Subanalysen zeigten, dass sowohl eine direkt nach dem Myokardinfarktereignis als auch eine später einsetzende Bewegungstherapie effektiv waren und dass die Effekte umso ausgeprägter waren, je  länger  eine  derartige  Bewegungstherapie  durchgeführt  wurde. Eine weitere Metaanalyse an mehr als 8400 Patienten im Rahmen der Cochrane Kooperation (5) bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung, Zustand nach körperlicher Aktivität, nach Bypassoperation und nach perkutaner Coronarintervention (PCI) zeigte bei körperlicher  Aktivität  eine  Reduktion  der  Gesamtmortalität  um fast 30% und eine Reduktion der Mortalität der koronaren Herzerkrankung (KHK) um >30%. Andere Lebensstilinterventionen waren wenig effektiv mit einer ca. 13%igen Senkung der Gesamtmortalität und einer 25%igen Abnahme der KHK-Mortalität.
Zur  Bedeutung  der  Intensität  des  körperlichen  Trainings auf das Mortalitätsrisiko bei Patienten mit einer KHK existieren nur wenige Untersuchungen. Wannamethee et al. (15) haben in einer  Beobachtungsstudie  772  Männer  mit  manifester  KHK  im Rahmen  der  British  Regional  Heart  Study  bezüglich  ihrer  körperlichen Aktivität befragt und über 5 Jahre nachverfolgt. In der altersadjustierten Analyse zeigte sich eine vergleichbar niedrige Gesamtmortalitätsrate  als  auch  der  kardiovaskulären  Mortalität bei leichter, mäßiger und mäßiger bis stärkerer körperlicher Aktivität  im  Vergleich  zu  inaktiven  Personen  bzw.  denjenigen mit  gelegentlicher  körperlicher  Aktivität.  Diese  Ergebnisse  der altersadjustierten Analyse bestätigten sich in der multivariablen Analyse, in der für Alter, Rauchverhalten, soziale Schicht, Selbsteinschätzung  des  Gesundheitsstatus,  Diabetes  mellitus  und  für die  Vorgeschichte  eines  Myokardinfarktes  oder  eines  Schlaganfalls  adjustiert  wurde.  Allerdings  zeigte  sich  hier  bezüglich  der Gesamtmortalität  und  der  kardiovaskulären  Mortalität  ein  nur mehr grenzwertig signifikanter Befund in der Gruppe mit stärkerer körperlicher Betätigung.
Eine regelmäßige körperliche Aktivität ist mit einer absoluten Risikoreduktion von 2,2% bei einer Studiendauer von 3 Jahren vergesellschaftet. Dies übersetzt sich in eine Number Needed to Treat (NNT) von 136 über ein Jahr. Ein unlängst veröffentlichter systematischer Review von Iestra et al. (4) kommt zu einem ähnlichen  Ergebnis  bei  der  Analyse  von  prospektiven  Kohortenstudien und randomisierten klinischen Studien mit einem Follow-up von länger als 6 Monaten (Tab. 1).

Effekte einer medikamentösen Therapie auf kardiovaskuläre Endpunkte in der Sekundärprävention
Die wesentlichste Substanzgruppe zur Behandlung der zugrunde liegenden  Erkrankung  nach  Myokardinfarkt,  der  Atherosklerose, sind  Statine.  Eine  Übersicht  über  alle  derzeit  verfügbaren  Statinstudien ergibt eine relative Risikoreduktion, meist über 5 Jahre, zwischen 25 und 44%. Die absolute Risikoreduktion schwankt zwischen  1  und  11,3%.  Bezüglich  der  NNTs  über  5  Jahre  finden  sich Zahlen von 9 in der 4 S Studie bis zu 111 im Lipidarm der ALLHAT Studie. In der detaillierten Analyse zeigt sich in 4 S eine NNT für die Gesamtmortalität über 5 Jahre von 30, auf 1 Jahr bezogen von 164, für die kardiale Mortalität von 29 bzw. 154, für koronare Ereignisse von 15 bzw. 81 und für die Notwendigkeit zur PCI oder Bypassoperation  von  17  bzw.  92.  Im  Vergleich  mit  anderen  Medikamentengruppen  zeigt  Simvastatin  damit  einen  vergleichbaren  Effekt  wie die  Acetylsalicylsäure  in  der  Sekundärprävention  mit  einer  NNT von  167  oder  der  Therapie  mit  Fischölkapseln  mit  ebenfalls  167. Deutlich besser schneiden Betablocker und Captopril mit 83 bzw. 70 über 1 Jahr ab (6). Dies ist durchaus verständlich, da der Benefit einer Betablockertherapie mit größter Wahrscheinlichkeit am ausgeprägtesten im ersten Jahr nach einem Myokardinfarktereignis ist, während die antiatherosklerotische Wirkung von Statinen längerer Zeit bedarf.

Auswirkungen von anderen Lebensstiländerungen in der Sekundärprävention der KHK
Die Bedeutung einer Beendigung des Rauchens nach einem kardiovaskulären Ereignis bedarf keiner Diskussion. In Übersichten findet sich eine absolute Risikoreduktion von ca. 8% und einer NNT von 62 über ein Jahr. Bezüglich einer koronarprotektiven Ernährung, die vor allem eine fettarme, bzw. mediterrane Kost beinhaltet, schwanken die NNTs zwischen 19 und 33 (6).

Körperliches Training versus Koronarintervention
Die Beurteilung des Effektes einer körperlichen Ausdaueraktivität in  der  Sekundärprävention  ist  deshalb  schwierig,  weil  es  sich  im Wesentlichen um die Ergänzung einer komplexen medikamentösen Strategie und einer interventionellen Strategie handelt. In einer gut kontrollierten experimentellen Pilotstudie konnten Hambrecht et al. (3) allerdings zeigen, dass bei Patienten mit einer koronaren Eingefäßerkrankung und einer Stenose von mindestens >75% in einem epikardialen Kranzgefäß, die sich über 12 Monate einem Fahrradergometertraining unterzogen, besser abschnitten als diejenigen, bei denen  eine  PCI  mit  Stentimplantation  durchgeführt  wurde.  Die körperliche Aktivität bestand in 1x täglich 20 min Ergometertraining sowie 1 x pro Woche in einem 60-minütigen Gruppentraining. Die medikamentöse Therapie war in beiden Gruppen vergleichbar. Patienten der Trainingsgruppe mussten weniger häufig wegen Angina pectoris in die Klinik, zeigten weniger ischämische Ereignisse (Schlaganfall, Bypassoperation, akute PCI wegen instabiler Angina) sowie eine höhere Event free Survival Rate von 88% im Vergleich zu 70% in der PCI-Gruppe.

Körperliches Training und Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse: Mögliche Mechanismen
Die Mechanismen, die zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse unter körperlichem Training führen, sind komplex und multifaktoriell. Mögliche Wirkungen ergeben sich aus einer Reduktion des  Körpergewichts,  einer  besseren  Einstellung  des  Glukosestoffwechsels als auch bezüglich des Lipidmetabolismus, einer Stabilisierung des Blutdruckes und letzten Endes findet sich eine „antiinflammatorische“ Wirkung, die in multivariablen Analysen sowohl bezüglich der Reduktion koronarer als auch kardiovaskulärer Ereignisse mit 24% bzw. 31% den größten Beitrag leistete (11).

ZUSAMMENFASSUNG UND SCHLUSSFOLGERUNG

  • Körperliche Aktivität/Training reduziert die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität sowie die Gesamtmortalität in der Primär- und Sekundärprävention.
  • Jegliche körperliche Aktivität ist besser als keine. 
  • Körperliche Aktivität ist mit einem klinischen Benefit verbunden, auch wenn man erst im höheren Alter beginnt und auch bei Übergewichtigen. 
  • Der Effekt ist grob vergleichbar mit verschiedenen medikamentösen und interventionellen Strategien.

Basierend  auf  der  umfangreichen  Evidenz  für  ein  körperliches Ausdauertraining  finden  sich  entsprechende  Empfehlungen  auch in den aktuellen Leitlinien der großen Fachgesellschaften, z.B. der American  Heart  Association.  Empfohlen  wird  ein  30-minütiges tägliches Training an mindestens 5 von 7 Wochentagen (Klasse 1, Evidenz B) (14). Sollten sich diese Empfehlungen auf breiter Basis umsetzen lassen, würde dies einen wesentlichen Beitrag zur Verbesserung der Gesundheit der Bevölkerung darstellen, sowohl was das subjektive Wohlbefinden anbelangt als auch die Prognose. Zusätzlich müsste dies auch positive ökonomische Auswirkungen auf das Gesundheitssystem zur Folge haben.

Angaben zu finanziellen Interessen und Beziehungen, wie Patente, Honorare oder Unterstützung durch Firmen: Keine

LITERATUR

  1. Dagenais GR, Pogue J, Fox K, Simoons ML, Yusuf S: Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet 368 (2006) 581-588.
  2. Ford ES, Ajani UA, Croft JB, Critchley JA, Labarthe DR, Kottke TE, Giles WH, Capewell S: Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000. N Engl J Med 356 (2007) 2388-2398.
  3. Hambrecht R, Walther C, Möbius-Winkler S, Gielen S, Linke A, Conradi K, Erbs S, Kluge R, Kendziorra K, Sabri O, Sick P, Schuler G: Percutaneous coronary angioplasty compared with exercise training in patients with stable coronary artery disease: a randomized trial. Circulation 109 (2004) 1371-1378.
  4. Iestra JA, Kromhout D, van der Schouw YT, Grobbee DE, Boshuizen HC, van Staveren WA: Effect size estimates of lifestyle and dietary changes on all-cause mortality in coronary artery disease patients: a systematic review. Circulation 112 (2005) 924-934.
  5. Jolliffe J, Rees K, Taylor RRS, Thompson DR, Oldridge N, Ebrahim S: Exercise-based rehabilitation for coronary heart disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 1. Art. No.: CD001800.
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  12. Myers J, Prakash M, Froelicher V, Do D, Partington S, Atwood JE: Exercise capacity and mortality among men referred for exercise testing. N Engl J Med 346 (2002) 793-801.
  13. Oldridge NB, Guyatt GH, Fischer ME, Rimm AA: Cardiac rehabilitation after myocardial infarction. JAMA 260 (1988) 945-950.
  14. Smith SC, Allen J, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Fonarow GC, Grundy SM, Hiratzka L, Jones D, Krumholz HM, Mosca L, Pasternak RC, Pearson T, Pfeffer MA, Taubert KA: AHA/ACC Guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update. Circulation 113 (2006) 2363-2372.
  15. Wannamethee SG, Shaper AG, Walker M: Physical activity and mortality in older men with diagnosed coronary heart disease. Circulation 102 (2000) 1358-1363
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med Wolfgang Koenig
Zentrum für Innere Medizin/
Klinik für Innere Medizin II – Kardiologie
Universitätsklinikum Ulm
Albert-Einstein-Allee 23
89081 Ulm
E-Mail: wolfgang.koenig@uniklinik-ulm.de
 
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