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The German Journal of Sports Medicine is directed to translational science and clinical practice of Sports Medicine and its adjacent fields, which investigate the influence of physical activity, exercise, training and sports, as well as a lack of exercise affecting healthy people and patients of all age-groups. It addresses implications for prevention, diagnosis, therapy, rehabilitation and physical training as well as the entire Sports Medicine and research in sports science, physiology and biomechanics.

The Journal is the leading and most widely read German journal in the field of Sports Medicine. Readers are physicians, physiologists and sports scientists as well as physiotherapists, coaches, sport managers, and athletes. The journal offers to the scientific community online open access to its scientific content and online communication platform.

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Leistungssport
ÜBERSICHT
EPO PRODUKTION

Körpereigene Produktion von Erythropoietin (EPO)

Endogenous Production of Erythropoietin (EPO)

Institut für Physiologie, Universität zu Lübeck

ZUSAMMENFASSUNG

Erythropoietin (EPO) hemmt die Apoptose der Erythrozytenvorläufer im Knochenmark, und es beschleunigt deren Proliferation und Differenzierung. Dieser Artikel beschreibt die physiologisch-chemischen Mechanismen der Regelung der Erythropoiese durch EPO. Hauptproduzenten des Hormons sind Fibroblasten in der Nierenrinde. Der Transkriptionsfaktor GATA-2 bremst den EPO-Promotor unter normoxischen Bedingungen. Noch wichtiger sind die heterodimeren (∝/β), sog. Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIF). HIF-∝ Proteine werden in Anwesenheit von O2 (Normoxie) eliminiert, während sie unter hypoxischen Bedingungen im Komplex mit HIF-1β den EPO-Enhancer antreiben. Für die normoxische Elimination sind spezifische HIF-∝ Hydroxylasen verantwortlich: Drei Prolyl-Hydroxylasen (PHD-1, -2 und -3) induzieren den proteasomalen Abbau von HIF-∝ und eine Asparaginyl-Hydroxylase senkt das Transaktivierungspotential. Die HIF-∝ Hydroxylasen enthalten Fe2+ und benutzen ∝-Ketoglutarat als Kofaktoren. Eisenchelatoren sowie  ∝-Ketoglutarat-Kompetitoren (sog. „HIFStabilisatoren“) hemmen die HIF-∝ Hydroxylasen und steigern die HIF-abhängige EPO-Expression. Die HIF-Stabilisatoren sind strukturell einfach aufgebaut und oral wirksam. Die Hypoxie induzierte EPO-Expression ist dynamisch, d.h. die Produktion von EPO steigt bei O2-Mangel zunächst stark an und sinkt dann trotz fortgesetzter Hypoxie. Möglicherweise wird die EPO-Synthese in den Nieren durch O2-Sensoren im Gehirn beeinflusst. Körperliche Belastung (Sport) beeinflusst die EPO-Produktion nicht wesentlich. Die Rolle humoraler Botenstoffe ist insgesamt unbedeutend, am wirksamsten sind Schilddrüsenhormone (T3/T4). EPO und Angiotensin II kooperieren bei der Aufrechterhaltung des Blutvolumens. EPO Überproduktion führt zur Erythrozytose und EPO-Mangel zur Anämie (z.B. bei chronischen Nierenerkrankungen). Rekombinantes EPO ist ein wichtiges antianämisches Medikament, aber als Dopingmittel gesundheitsgefährdend.

Schlüsselwörter: Blutdoping, Erythrozyten, Genexpression, Hämoglobin, Hypoxie, rote Blutzellen, Sauerstofftransport

SUMMARY

Erythropoietin (EPO) maintains the mass of red blood cells by promoting the survival, proliferation and differentiation of erythrocytic progenitors in the bone marrow. The present article summarizes molecular and systemic mechanisms in EPO´s control of erythropoiesis. Circulating EPO originates mainly from fibroblasts in the renal cortex. EPO production is controlled at the transcriptional level. GATA-2 blocks the EPO-promoter in normoxia, but is removed in hypoxia. Even more important is the regulation by the heterodimeric (∝/β) hypoxia-inducible transcription factors (HIFs). HIF- subunits are inactivated in normoxia involving three HIF-∝ prolyl hydroxylases (PHD-1, -2 and -3), which initiate the proteasomal degradation of HIF-∝, and an asparaginyl hydroxylase, which prevents trans-activation. In hypoxia, the HIF-∝/β complexes stimulate the EPO enhancer. The HIF-∝ hydroxylases contain Fe2+, and they use  ∝-ketoglutarate as co-factor. Small molecule inhibitors of the HIF-∝ hydroxylases ("HIF-stabilizers") have been described, which are effective orally. The in vivo EPO response on hypoxic stress is dynamic, i.e., the concentration of circulating EPO rises initially sharply and then declines despite persisting O2 deficiency. Physical work (sport) has no major direct influence on EPO production. Overall, humoral mediators play a minor role; most likely thyroid hormones (T3/T4) are stimulators. EPO and angiotensin II cooperate in the maintenance of the blood volume. EPO overproduction leads to erythrocytosis. EPO deficiency causes anemia, such as in chronic kidney disease. Here, recombinant EPO can be of use.

Key Words: Blood doping, Erythrocytes, Gene expression, Hemoglobin, Hypoxia, Red blood cells, Oxygen transport

EINLEITUNG

Der gesunde Mensch bildet pro Sekunde etwa 3 Mio. neue Erythrozyten. Diese sind Nachkommen der erythrozytären Vorläufer, die sich im roten Knochenmark vermehren. Zur Proliferation benötigen die Vorläuferzellen das Hormon Erythropoietin (EPO; altgriechisch erythros =rot und poiein=machen). Die Beziehung zwischen Erythropoieserate und O2-Gehalt des Blutes beschrieb 1890 erstmals der französische Anatom Francois Gilbert Viault (70). Viault hatte festgestellt, dass seine roten Blutzellen (RBZ) während einer Reise in das Hochland von Peru (Morococha, ~ 4500 m ü. M.) drastisch zunahmen. In der Tat stellt die Verringerung der O2-Versorgung des Gewebes den wichtigsten Reiz für die Expression des EPO-Gens (EPO) dar. Dieser Artikel beschreibt das heutige Verständnis der Regulation der Erythropoiese durch EPO, wobei physiologisch-chemische Schwerpunkte gesetzt werden.

STRUKTUR UND FUNKTION

Menschliches EPO ist ein 30 kDa Glykoprotein aus einer Peptidkette von 165 Aminosäuren und 4 Glykanen. Die Feinstruktur der Glykane der einzelnen EPO-Moleküle unterscheidet sich (66). Es besteht eine Mikroheterogenität, die sich nach isoelektrischer Fokussierung von Serum- oder Urinproben beim Immunblotting als Bandenmuster zeigt (41). EPO-Aktivitäten werden in der Regel in Internationalen Einheiten (IE) angegeben, wobei 1 IE die gleiche Erythropoiese stimulierende Aktivität wie 5µmol Cobaltchlorid aufweist (vgl. (31)).
EPO hemmt den programmierten Zelltod (Apoptose) der Erythrozytenvorläufer im Knochenmark (Abb. 1) und fördert deren Proliferation (39). Das Hormon bindet an spezifische Rezeptoren (EPO-R) (13). Der menschliche EPO-R ist ein transmembranäres 484 Aminosäure-Glykoprotein von etwa 60 kDa. Nach EPO-Bindung an ein EPO-R Homodimer werden intrazellulär Janus-Kinasen 2 ( JAK2) aktiv, welche die Phosphorylierung von Tyrosylresten des EPO-R und verschiedener intrazellulärer Proteine (Enzyme und Transkriptionsfaktoren) katalysieren (19). Die EPO-empfindlichsten Zellen sind die sog. “Colony-Forming Units-Erythroid“ (CFU-Es). Aus diesen wachsen in Anwesenheit von EPO innerhalb von ca. einer Woche Kolonien (8-64 Zellen) hämoglobinhaltiger Zellen heran (Abb. 1).
Die Erythropoiese verläuft langsam, denn sie umfasst viele Zellteilungen. Nach einem akuten Anstieg der EPO-Konzentration im Blut dauert es 3 bis 4 Tage, bis signifikant mehr junge rote Blutzellen (Retikulozyten) aus dem Knochenmark in das Blut gelangen (46). Verschiedene Hormone verstärken die EPO-Wirkung. Testosteron fördert die Proliferation der erythrozytären Vorläufer (8), daher die höheren Erythrozyten-, Hämatokrit (Hkt)- und Hämoglobin [Hb]-Werte im Blut von Männern gegenüber Frauen. Somatotropin (Wachstumshormon) und “Insulin-Like Growth Factor 1“ (IGF-1) steigern ebenfalls die Erythropoiese (28).

EPO IN DER BLUTZIRKULATION

Systemische EPO-Spiegel
Teleologisch betrachtet hat EPO die Funktion, die Hb-Konzentration des Blutes (bei Normovolämie) konstant zu halten und nach einer Blutung die Erythropoiese zu beschleunigen. Die wichtigsten EPO exprimierenden Zellen (Fibroblasten) befinden sich in der Nierenrinde. Die Lage dort ist gut für die regulierte Produktion des Hormons geeignet: Der O2-Partialdruck (pO2) in der Nierenrinde wird durch Änderungen der Herzleistung kaum beeinflusst, da der renale O2-Verbrauch mit dem Blutfluss korreliert (15).
Die basale EPO-Konzentration im Blutplasma beträgt 6- 32 IE/L (~ 10-11 mol/L) (28). Die Normalwerte zeigen eine große interindividuelle Variabilität. Signifikante Gender- oder Alters-Unterschiede sind nicht feststellbar. Bemerkenswert sind Tagesschwankungen, mit einem Tiefpunkt in den Morgenstunden, der sich bei Trainierten wie bei Untrainierten zeigen lässt (36). Die EPO-Konzentration zeigt einen exponentiellen Anstieg (bei Frauen und Männern gleichermaßen (33)), wenn der [Hb]-Wert unter ca. 125 g/L abgefallen ist. Dieser exponentielle EPO-Anstieg fehlt bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz oder chronisch entzündlichen Erkrankungen.
EPO mRNA ist auch in anderen Organen (z.B. Leber, Milz und Gehirn) nachweisbar, aber diese Organe können die endokrine Funktion insuffizienter Nieren nicht ersetzen. Interessant ist die Hypothese, dass EPO im Gehirn parakrin neuroprotektiv wirksam ist (52, 65).
Der Anstieg der EPO-Konzentration im Blut infolge Anämie oder anderer Formen von Hypoxie (O2-Mangel) verhält sich dynamisch, mit anfänglich sehr hohen Werten, die abfallen, bevor die O2-Versorgung normalisiert ist. Die EPO-Konzentration hängt nicht nur von der Rate der EPO-Produktion, sondern auch von der EPOElimination durch seine Zielzellen ab (30). Folglich ist die EPO-Konzentration bei Knochenmarkhypoplasie viel höher (10000 IE/L oder mehr) als bei Anämien anderer Ursache.

Die Behandlung gesunder Personen mit rekombinantem humanem EPO (rHuEPO) erzeugt eine Zunahme der Masse roter Blutzellen (zur Dopingproblematik, s. (32)). Gleichzeitig nimmt das Blutplasma-Volumen ab, so dass das Blutvolumen sich kaum ändert. Damit führt die Gabe von rHuEPO über zwei Mechanismen zur Erhöhung des [Hb]-Wertes: Einerseits nimmt die ErythrozytenMasse zu und andererseits das Blutplasma-Volumen ab (44). Das erythropoietische System ist mit dem Renin-Angiotensin(Ang)-System verknüpft (10). Ang II steigert über Ang II Typ 1-Rezeptoren die Produktion von EPO (20) und die Proliferation erythrozytärer Vorläufer (71).
Da die EPO-Produktion von der O2-Versorgung des Organismus abhängt, wird EPO auch aktiviert, wenn der pO2 im arteriellen Blut absinkt oder die O2-Affinität des Hb zunimmt. In großer Höhe ist der inspiratorische pO2 vermindert, so dass auch der Gewebe pO2 abnimmt. Bei simulierter Höhe von 4000 m ist in Normalpersonen bereits nach ca. 1,5 h ein signifikanter Anstieg der EPO-Konzentration im Blut nachweisbar (11). Die EPO-Konzentration erreicht nach 1- 2 Tagen Spitzenwerte und fällt dann auf ein neues Plateau (vgl. (35)). Entsprechend ist die EPO-Konzentration bei Bewohnern mäßiger Höhenlagen (z.B. 2600 m) gegenüber der bei Tieflandbewohnern nicht signifikant erhöht (5). Schmidt et al. (62) haben jedoch darauf hingewiesen, dass die EPO-Konzentrationen höher als normal sind, wenn sie auf die – angestiegenen – [Hb]- bzw. HktWerte der Höhenbewohner bezogen werden. Hinsichtlich anderer Erythropoiese fördernder Hormone wurde gezeigt, dass Aufenthalt in 2315 m Höhe nicht zu einem Anstieg von Thyreotropin, T3 und T4 (21) und Aufenthalt in 6542 m Höhe nicht zu einem Anstieg von IGF-1 (60) im Blut führt.

Rolle extrarenaler O2-Sensoren
Möglicherweise wird die EPO-Synthese in den Nieren durch O2-Sensoren im Gehirn beeinflusst. Lokale Hypoxie des Hirnstamms stimuliert in Versuchstieren die renale EPO-Produktion (72). Nach einer anderen Hypothese führt eine vermehrte Durchblutung der Haut zu einer Verschlechterung der renalen O2-Versorgung, so dass die EPO-Expression ansteigt (6). Allerdings ist dieses Konzept nicht allgemein anerkannt (55), unter anderem, weil der renale Blutfluss kein wichtiger Parameter der renalen EPO-Synthese ist (54). Eine isolierte Hypoxie der Haut führt beim Menschen nicht zum Anstieg der EPO-Konzentration im Blut (57). Auch eine Mehrdurchblutung der Muskulatur (z.B. bei körperlicher Arbeit) hat keinen bekannten Einfluss auf die EPO-Produktion (z.B. Fahrradergometerstudien von Schmidt et al. (61, 62)). In diesem Zusammenhang muss aber an die wichtigen Befunde von Morici et al. (48) erinnert werden, die gezeigt haben, dass supramaximales Training (Rudern, Laufen, Gewichtheben) zu einem akuten Anstieg der Konzentration hämopoietischer Stamm- und Vorläuferzellen sowie unreifer Retikulozyten im Blut führt.
Die Nierennerven sind für die O2-abhängige EPO-Expression in der Niere nicht essentiell (12). Die Rolle humoraler Botenstoffe ist streitig. Einzige Ausnahme sind die Schilddrüsenhormone T3 und T4, welche in in vitro Modellen die EPO-Bildung – möglicherweise über Steigerung des O2-Verbrauchs – stimulieren (16). Therapieversuche am Menschen sind hierzu nicht bekannt. Dagegen wurde gezeigt, dass die Infusion von Somatotropin in anämischen niereninsuffizienten Patienten die Plasma-EPO-Konzentration erhöht (67). Ein derartiger Effekt ist bei Normalpersonen nicht bekannt. Die Verabreichung von Testosteron bewirkt gleichfalls keinen Anstieg der EPO-Konzentration (8, 45). Fisher (17) hat für Interessierte ausführlich zahlreiche andere humorale Faktoren (z.B. Adenosin und Prostanoide), die möglicherweise die EPO-Produktion beeinflussen, diskutiert.

Molekulare Mechanismen der Hypoxie-induzierten EPO-Expression
Die EPO-Synthese wird durch Transkriptionsfaktoren kontrolliert. Der EPO-Promotor wird unter normoxischen Bedingungen von GATA-2 inhibiert (69). Diese Inhibition wird aufgehoben, wenn GATA-2 unter hypoxischen Bedingungen verschwindet (26). Die Zytokine Interleukin-1 und Tumor-Nekrose-Faktor-∝ induzieren GATA-2 (40), dies erklärt den EPO-Mangel bei chronisch entzündlichen und malignen Erkrankungen (vgl. (29)). Der missbräuchliche Einsatz von GATA-Inhibitoren ist im Sport denkbar. Es handelt sich um in silico herstellbare, kleinmolekulare und oral wirksame Stoffe (Diazepan-Derivate) (50). Der GATA-Inaktivator K-11706 stimuliert im Versuchstier die Erythropoiese und steigert so innerhalb weniger Tage die Ausdauerleistungsfähigkeit beträchtlich (25).
Eine besonders wichtige Kontrollinstanz für die EPO-Expression ist der EPO-Enhancer. Er wird durch Hypoxie induzierbare Transkriptionsfaktoren (HIF) aktiviert. HIF sind ubiquitäre Proteine aus zwei Untereinheiten: dem nur unter hypoxischen Bedingungen detektierbaren HIF-∝ (120 kDa; Isoformen -1∝, -2∝ und -3∝) und dem konstitutiv vorhandenen HIF-1∝ (90-95 kDa). Obwohl der Prototyp HIF-1 in EPO-Expressionsstudien entdeckt wurde (73), wird heute angenommen, dass HIF-2 der wichtigste Transkriptionsfaktor für EPO ist (56, 74). Der C-Terminus der HIF-∝ Untereinheiten hat O2-labile Bereiche (“O2-dependent degradation domains“, O-DDD), in denen Prolylreste hydroxyliert werden (Pro405 und Pro531 in HIF-2∝), wenn O2 vorhanden ist (14). Prolyl-hydroxyliertes HIF-∝ wird sofort vom von-Hippel-Lindau Tumor Suppressor-Protein (VHL) mit einer E3-Ligase markiert und proteasomal abgebaut (53). HIF sind nicht nur für die hypoxische EPO-Expression verantwortlich, sondern steuern auch andere Gene für Proteine, die den Organismus vor O2- und Glukosemangel schützen (Übersicht bei (64)). HIF-2 ist z.B. an der Regulation des Eisenhaushaltes beteiligt, so dass EPO-Synthese und Eisen-Homöostase unmittelbar gekoppelt sind (34). Außerdem stimulieren HIF die Expression von Genen für gefäßwirksame Mediatoren, wie z.B. den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF).
Die HIF-∝ Hydroxylierung wird durch spezifische Prolyl-4-Hydroxylasen katalysiert (PHD-1, -2 und -3), welche ein O-Atom von O2 auf den Prolylrest und das andere auf α-Ketoglutarat übertragen, wobei CO2 und Succinat entsteht (vgl. (7)). PHD-2 und PHD-3 sind selbst HIF-Zielgene, deren Expression bei Hypoxie zunimmt, so dass HIF-∝ während langfristiger hypoxischer Perioden beschleunigt hydroxyliert wird. Dieser negative “Feedback“-Mechanismus könnte die oben angesprochene Abnahme der EPO-Produktion bei andauernder Hypoxie mitverursachen (68). Außerdem katalysiert der sog. "Factor Inhibiting HIF-1" (FIH-1) (47) eine Asparaginyl-Hydroxylierung der HIF-∝ Untereinheiten (Asn847 in HIF-2∝),wodurch die Bindung des transkriptionellen Co-Aktivators “CREB-Binding Protein“ (CBP)/p300 verhindert wird (63). Laut in-vitro-Messungen sind die Dissoziationskonstanten der Enzym-Substrat-Komplexe („Km-Werte“) der drei PHD für O2 (≈ 170 mm Hg) oberhalb des arteriellen pO2 (90- 100 mm Hg), während FIH bei niedrigeren pO2-Werten (Km ≈ 60 mm Hg) arbeitet (38). Dies legt nahe, dass die HIF-∝ PHD die primären O2-Sensoren in der Regulation der EPO-Produktion sind.
Eisenchelatoren und ∝-Ketoglutarat-Kompetitoren hemmen die Aktivität der HIF-αHydroxylasen und steigern damit die HIFabhängige Genexpression unter normoxischen Bedingungen. Die Entdeckung, dass Fe2+ für die HIF-∝ Inaktivierung erforderlich ist, erklärt die erhöhten Plasma-EPO-Spiegel nach Gabe des Eisenchelators Desferrioxamin (37, 59). Kobaltsalz (Co2+) stimuliert die EPO-Expression ebenfalls durch Hemmung der HIF-∝ Hydroxylierung (27). Verschiedene ∝-Ketoglutarat-Kompetitoren („HIF-Stabilisatoren") werden als Antianämika getestet, sie haben einfache Strukturen und sind oral wirksam (18, 49, 51). Der HIF-Stabilisator FG-2216 (Fa. Fibrogen) erhöhte in einer Phase-I-Studie bei einmaliger Gabe die EPO-Konzentration im Blut auf ein Mehrfaches des Ausgangswertes (3). Der Wirkstoff FG-4592 war in Phase-II-Studien erfolgreich: Chronisch Nierenkranke zeigten Dosis abhängig einen [Hb]-Anstieg. Das Konkurrenzprodukt GSK1278863 (Fa. GlaxoSmithKline) wird momentan in Phase-II-Studien auf Sicherheit und Wirksamkeit bei wiederholten Applikationen getestet. Auch AKB-6548 (Fa. Akebia Therapeutics) hat die Phase-I der klinischen Entwicklung abgeschlossen: Der Wirkstoff erhöhte die EPO-Spiegel ohne schwerwiegende unerwünschte Reaktionen. Es muss jedoch daran erinnert werden, dass HIF-Stabilisatoren die Synthese zahlreicher Proteine steigern (49, 64). Damit wird möglicherweise das Wachstum von Tumoren, für die Nährstoffversorgung und anaerobe Glykolyse essenziell sind, gefördert (58). Die Vielzahl der chemischen Stoffe, welche die EPO-Expression steigern können, erschwert ihren Nachweis im Urin dopender Sportler(innen) (4).

PATHOPHYSIOLOGIE

EPO-Überproduktion
Wenn die Erythropoiese längere Zeit über den Bedarf gesteigert ist entwickelt sich das Bild einer Erythrozytose (syn. Polyzythämie). Erythrozytenzahl, [Hb]- und Hkt-Werte sind abnormal hoch (vgl. (24)). Bei einer sekundären Erythrozytose beruht die Störung auf einer EPO-Überproduktion. Diese wird am häufigsten durch Hypoxämien bei Höhenaufenthalt verursacht, d.h., sie ist erworben. Theoretisch könnte eine Zunahme des [Hb]-Wertes und damit der O2-Kapazität des Blutes sich positiv auf die O2-Versorgung des Gewebes auswirken. Mit dem Hkt nimmt jedoch auch die Viskosität des Blutes zu, die kardiale Nachlast steigt, und die Mikrozirkulation ist behindert (9). Die sekundäre Erythrozytose ist ein wichtiger pathogenetischer Faktor bei der chronischen Bergkrankheit, die auf einer Hypoxämie und pulmonaler Hypertension beruht. Die gesteigerte EPO-Produktion bei Höhenbewohnern (2) ist eine „maladaptive Reaktion“, mit Risiken für thromboembolische Ereignisse und Mortalität. Interessanterweise hat es evolutionsbiologisch unterschiedliche genetische Anpassungen der Menschen an die Höhe gegeben (23). Tibeter, die in etwa 4000 m Höhe leben, haben relativ niedrige [Hb]-Werte (75), während die südamerikanischen eingeborenen Höhenbewohner häufig unter der chronischen Bergkrankheit leiden (42). Bei tibetischen Höhenbewohnern konnten 31 HIF-2∝ Einzelnukleotid-Polymorphismen (“Single Nucleotide Polymorphisms“, SNPs) identifiziert werden, die mit den [Hb]-Werten korrelieren (1).

EPO-Mangel
EPO-Mangel ist die Hauptursache renaler Anämien (vgl. (22)). Die Dialysebehandlung ersetzt die Ausscheidungsfunktion der Nieren, aber nicht die Hormonproduktion. Chronisch Nierenkranke im Prä-Dialyse- und im Dialyse-Stadium werden routinemäßig mit rHuEPO oder einem Analogon behandelt. In Deutschland haben – abhängig vom jeweiligen Handelspräparat – rHuEPO und seine Analoga auch folgende zugelassene Indikationen: symptomatische Anämie bei erwachsenen Tumorpatienten mit Chemotherapie, Unterstützung der autologen Blutentnahme, elektive Operation und Anämie bei Frühgeborenen. Als Ziel-[Hb]-Wert wird bei Nierenkranken und Tumorpatienten allgemein 100- 120 g/L angestrebt (43). Die US Food and Drug Administration (FDA) hat kürzlich gewarnt, dass ab [Hb]-Werten >110 g/L das Risiko, schwere unerwünschte kardiovaskuläre Reaktionen (z.B. Schlaganfall) zu entwickeln, erhöht ist, und die Mortalität zunimmt (http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm259639.htm). Dies sollte Grund genug sein, rHuEPO und seine Analoga auf keinen Fall als Dopingmittel zu missbrauchen.

Angaben zu finanziellen Interessen und Beziehungen, wie Patente, Honorare oder Unterstützung durch Firmen: keine.

LITERATUR

  1. Beall CM: Two routes to functional adaptation: Tibetan and Andean high-altitude natives. Proc Natl Acad Sci U S A 104 Suppl 1 (2007) 8655 - 8660.
    doi:10.1073/pnas.0701985104
  2. Bernardi L, Roach RC, Keyl C, Spicuzza L, Passino C, Bonfichi M, Gamboa A, Gamboa J, Malcovati L, Schneider A, Casiraghi N, Mori A, Leon-Velarde F: Ventilation, autonomic function, sleep and erythropoietin. Chronic mountain sickness of Andean natives. Adv Exp Med Biol 543 (2003) 161 - 175.
    doi:10.1007/978-1-4419-8997-0_12
  3. Bernhardt WM, Wiesener MS, Scigalla P, Chou, J, Schmieder RE, Gunzler V, Eckardt KU: Inhibition of prolyl hydroxylases increases erythropoietin production in ESRD. J Am Soc Nephrol 21 (2010) 2151 - 2156.
    doi:10.1681/ASN.2010010116
  4. Beuck S, Schänzer W, Thevis M: Hypoxia-inducible factor stabilizers and other small-molecule erythropoiesis-stimulating agents in current and preventive doping analysis. Drug Test Anal 4 (2012) 830 - 845.
    doi:10.1002/dta.390
  5. Böning, D, Rojas, J, Serrato, M, Ulloa, C, Coy, L, Mora, M, Gomez, J, Hutler, M: Hemoglobin mass and peak oxygen uptake in untrained and trained residents of moderate altitude. Int J Sports Med 22 (2001) 572 - 578.
    doi:10.1055/s-2001-18530
  6. Boutin AT, Weidemann A, Fu Z, Mesropian L, Gradin K, Jamora C, Wiesener M, Eckardt KU, Koch CJ, Ellies LG, Haddad, G, Haase VH, Simon MC, Poellinger L, Powell FL, Johnson RS: Epidermal sensing of oxygen is essential for systemic hypoxic response. Cell 133 (2008) 223 - 234.
    doi:10.1016/j.cell.2008.02.038
  7. Bruegge K, Jelkmann W, Metzen E: Hydroxylation of hypoxiainducible transcription factors and chemical compounds targeting the HIF- hydroxylases. Curr Med Chem 14 (2007) 1853 - 1862.
    doi:10.2174/092986707781058850
  8. Coviello AD, Kaplan B, Lakshman KM, Chen T, Singh AB, Bhasin S: Effects of graded doses of testosterone on erythropoiesis in healthy young and older men. J Clin Endocrinol Metab 93 (2008) 914 - 919.
    doi:10.1210/jc.2007-1692
  9. Crowell JW, Smith EE: Determinant of the optimal hematocrit. J Appl Physiol 22 (1967) 501 - 504.
  10. Dunn A, Lo V, Donnelly S: The role of the kidney in blood volume regulation: the kidney as a regulator of the hematocrit. Am J Med Sci 334 (2007) 65 - 71.
    doi:10.1097/MAJ.0b013e318095a4ae
  11. Eckardt KU, Boutellier U, Kurtz A, Schopen M, Koller EA, Bauer C: Rate of erythropoietin formation in humans in response to acute hypobaric hypoxia. J Appl Physiol 66 (1989) 1785 - 1788.
  12. Eckardt KU, LeHir M, Tan CC, Ratcliffe PJ, Kaissling B, Kurtz A: Renal innervation plays no role in oxygen-dependent control of erythropoietin mRNA levels. Am J Physiol 263 (1992) F925 - F930.
  13. Elliott S, Sinclair A: The effect of erythropoietin on normal and neoplastic cells. Biologics 6 (2012) 163 - 189.
  14. Erbel PJ, Card PB, Karakuzu O, Bruick RK, Gardner KH: Structural basis for PAS domain heterodimerization in the basic helix-loop-helix-PAS transcription factor hypoxia-inducible factor. Proc Natl Acad Sci U S A 100 (2003) 15504 - 15509.
    doi:10.1073/pnas.2533374100
  15. Erslev AJ, Caro J, Besarab A: Why the kidney? Nephron 41 (1985) 213 - 216.
    doi:10.1159/000183585
  16. Fandrey J, Pagel H, Frede S, Wolff M, Jelkmann W: Thyroid hormones enhance hypoxia-induced erythropoietin production in vitro. Exp Hematol 22 (1994) 272 - 277.
  17. Fisher JW: Erythropoietin: Physiology and pharmacology update. Exp Biol Med 228 (2003) 1 - 14.
  18. Fraisl P, Aragones J, Carmeliet P: Inhibition of oxygen sensors as a therapeutic strategy for ischaemic and inflammatory disease. Nat Rev Drug Discov 8 (2009) 139 - 152.
    doi:10.1038/nrd2761
  19. Frank SJ: Receptor dimerization in GH and erythropoietin action--it takes two to tango, but how? Endocrinology 143 (2002) 2 - 10.
    doi:10.1210/en.143.1.2
  20. Gossmann J, Burkhardt R, Harder S, Lenz T, Sedlmeyer A, Klinkhardt U, Geiger H, Scheuermann EH: Angiotensin II infusion increases plasma erythropoietin levels via an angiotensin II type 1 receptor-dependent pathway. Kidney Int 60 (2001) 83 - 86.
    doi:10.1046/j.1523-1755.2001.00773.x
  21. Gunga HC, Kirsch K, Röcker L, Schobersberger W: Time course of erythropoietin, triiodothyronine, thyroxine, and thyroid-stimulating hormone at 2,315 m. J Appl Physiol 76 (1994) 1068 - 1072.
  22. Hampl H, Riedel E: Zur Geschichte der renalen Anämie. Nieren-Hochdruckkr 31 (2002) 539 - 549.
  23. Hochachka PW, Gunga HC, Kirsch K: Our ancestral physiological phenotype: an adaptation for hypoxia tolerance and for endurance performance? Proc Natl Acad Sci U S A 95 (1998) 1915 - 1920.
    doi:10.1073/pnas.95.4.1915
  24. Hodges VM, Rainey S, Lappin TR, Maxwell AP: Pathophysiology of anemia and erythrocytosis. Crit Rev Oncol Hematol 64 (2007) 139 - 158.
    doi:10.1016/j.critrevonc.2007.06.006
  25. Imagawa S, Matsumoto K, Horie M, Ohkoshi N, Nagasawa T, Doi T, Suzuki N, Yamamoto M: Does K-11706 enhance performance and why? Sports Med 28 (2007) 928 - 933.
  26. Imagawa S, Nakano Y, Obara N, Suzuki N, Doi T, Kodama T, Nagasawa T, Yamamoto M: A GATA-specific inhibitor (K-7174) rescues anemia induced by IL-1beta, TNF-alpha, or L-NMMA. FASEB J 17 (2003) 1742 - 1744.
  27. Jelkmann W: The disparate roles of cobalt in erythropoiesis, and doping relevance. Open J Hematol 3 (2012) 1 - 9.
    doi:10.13055/ojhmt_3_1_6.121211
  28. Jelkmann W: Erythropoietin: structure, control of production, and function. Physiol Rev 72 (1992) 449 - 489.
  29. Jelkmann W: Proinflammatory cytokines lowering erythropoietin production. J Interferon Cytokine Res 18 (1998) 555 - 559.
    doi:10.1089/jir.1998.18.555
  30. Jelkmann W: The enigma of the metabolic fate of circulating erythropoietin (Epo) in view of the pharmacokinetics of the recombinant drugs rhEpo and NESP. Eur J Haematol 69 (2002) 265 - 274.
    doi:10.1034/j.1600-0609.2002.02813.x
  31. Jelkmann W: Efficacy of recombinant erythropoietins: is there unity of international units? Nephrol Dial Transplant 24 (2009) 1366 - 1368.
    doi:10.1093/ndt/gfp058
  32. Jelkmann W, Lundby C: Blood doping and its detection. Blood 118 (2011) 2395 - 2404.
    doi:10.1182/blood-2011-02-303271
  33. Jelkmann W, Wiedemann G: Lack of sex dependence of the serum level of immunoreactive erythropoietin in chronic anemia. Klin Wochenschr 67 (1989) 1218.
    doi:10.1007/BF01716210
  34. Kapitsinou PP, Liu Q, Unger TL, Rha J, Davidoff O, Keith B, Epstein JA, Moores SL, Erickson-Miller CL, Haase VH: Hepatic HIF-2 regulates erythropoietic responses to hypoxia in renal anemia. Blood 116 (2010) 3039 - 3048.
    doi:10.1182/blood-2010-02-270322
  35. Klausen T: The feed-back regulation of erythropoietin production in healthy humans. Dan Med Bull 45 (1998) 345 - 353.
  36. Klausen T, Dela F, Hippe E, Galbo H: Diurnal variations of serum erythropoietin in trained and untrained subjects. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 67 (1993) 545 - 548.
    doi:10.1007/BF00241652
  37. Kling PJ, Dragsten PR, Roberts RA, Dos-Santos B, Brooks DJ, Hedlund BE, Taetle R: Iron deprivation increases erythropoietin production in vitro, in normal subjects and patients with malignancy. Br J Haematol 95 (1996) 241 - 248.
    doi:10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1919.x
  38. Koivunen P, Hirsila M, Gunzler V, Kivirikko KI, Myllyharju J: Catalytic properties of the asparaginyl hydroxylase (FIH) in the oxygen sensing pathway are distinct from those of its prolyl 4-hydroxylases. J Biol Chem 279 (2004) 9899 - 9904.
    doi:10.1074/jbc.M312254200
  39. Koury MJ, Bondurant MC: Erythropoietin retards DNA breakdown and prevents programmed death in erythroid progenitor cells. Science 248 (1990) 378 - 381.
  40. La Ferla K, Reimann C, Jelkmann W, Hellwig-Bürgel T: Inhibition of erythropoietin gene expression signaling involves the transcription factors GATA-2 and NF-kB. FASEB J 16 (2002) 1811 - 1813.
  41. Lasne F, Martin L, Martin J, de Ceaurriz J: Isoelectric profiles of human erythropoietin are different in serum and urine. Int J Biol Macromol 41 (2007) 354 - 357.
    doi:10.1016/j.ijbiomac.2007.04.002
  42. Leon-Velarde F, Monge CC, Vidal A, Carcagno M, Criscuolo M, Bozzini CE: Serum immunoreactive erythropoietin in high altitude natives with and without excessive erythrocytosis. Exp Hematol 19 (1991) 257 - 260.
  43. Locatelli F, Del Vecchio L: An expert opinion on the current treatment of anemia in patients with kidney disease. Expert Opin Pharmacother 13 (2012) 495 - 503.
    doi:10.1517/14656566.2012.658369
  44. Lundby C, Thomsen JJ, Boushel R, Koskolou M, Warberg J, Calbet JA, Robach, P: Erythropoietin treatment elevates haemoglobin concentration by increasing red cell volume and depressing plasma volume. J Physiol 578 (2007) 309 - 314.
  45. Maggio M, Snyder PJ, Ceda GP, Milaneschi Y, Luci M, Cattabiani C, Masoni S, Vignali A, Volpi R, Lauretani F, Peachey H, Valenti G, Cappola AR, Longo D, Ferrucci L: Is the haematopoietic effect of testosterone mediated by erythropoietin? The results of a clinical trial in older men. Andrology 1 (2013) 24 - 28.
    doi:10.1111/j.2047-2927.2012.00009.x
  46. Major A, Mathez-Loic F, Rohling R, Gautschi K, Brugnara C: The effect of intravenous iron on the reticulocyte response to recombinant human erythropoietin. Br J Haematol 98 (1997) 292 - 294.
    doi:10.1046/j.1365-2141.1997.2123031.x
  47. McNeill LA, Hewitson KS, Claridge TD, Seibel JF, Horsfall LE, Schofield CJ: Hypoxia-inducible factor asparaginyl hydroxylase (FIH-1) catalyses hydroxylation at the beta-carbon of asparagine-803. Biochem J 367 (2002) 571 - 575.
    doi:10.1042/BJ20021162
  48. Morici G, Zangla D, Santoro A, Pelosi E, Petrucci E, Gioia M, Bonanno A, Profita M, Bellia V, Testa U, Bonsignore MR: Supramaximal exercise mobilizes hematopoietic progenitors and reticulocytes in athletes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 289 (2005) R1496 - R1503.
    doi:10.1152/ajpregu.00338.2005
  49. Nagel S, Talbot NP, Mecinovic J, Smith TG, Buchan AM, Schofield CJ: Therapeutic manipulation of the HIF hydroxylases. Antioxid Redox Signal 12 (2010) 481 - 501.
    doi:10.1089/ars.2009.2711
  50. Nakano Y, Imagawa S, Matsumoto K, Stockmann C, Obara N, Suzuki N, Doi T, Kodama T, Takahashi S, Nagasawa T, Yamamoto M: Oral administration of K-11706 inhibits GATA binding activity, enhances hypoxia-inducible factor 1 binding activity, and restores indicators in an in vivo mouse model of anemia of chronic disease. Blood 104 (2004) 4300 - 4307.
    doi:10.1182/blood-2004-04-1631
  51. Nangaku M, Izuhara Y, Takizawa S, Yamashita T, Fujii-Kuriyama, Y, Ohneda O, Yamamoto M, van Ypersele de SC, Hirayama N, Miyata T: A novel class of prolyl hydroxylase inhibitors induces angiogenesis and exerts organ protection against ischemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 27 (2007) 2548 - 2554.
    doi:10.1161/ATVBAHA.107.148551
  52. Noguchi CT, Asavaritikrai P, Teng R, Jia Y: Role of erythropoietin in the brain. Crit Rev Oncol Hematol 64 (2007) 159 - 171.
    doi:10.1016/j.critrevonc.2007.03.001
  53. Ohh M, Park CW, Ivan M, Hoffman MA, Kim TY, Huang LE, Pavletich N, Chau V, Kaelin WG: Ubiquitination of hypoxia-inducible factor requires direct binding to the beta-domain of the von Hippel-Lindau protein. Nat Cell Biol 2 (2000) 423 - 427.
    doi:10.1038/35017054
  54. Pagel H, Jelkmann W, Weiss C: O2-supply to the kidneys and the production of erythropoietin. Respir Physiol 77 (1989) 111 - 117.
    doi:10.1016/0034-5687(89)90034-0
  55. Paus R, Bodo E, Kromminga A, Jelkmann W: Erythropoietin and the skin: a role for epidermal oxygen sensing? Bioessays 31 (2009) 344 - 348.
    doi:10.1002/bies.200800192
  56. Rankin EB, Biju MP, Liu Q, Unger TL, Rha J, Johnson RS, Simon MC, Keith B, Haase VH: Hypoxia-inducible factor-2 (HIF-2) regulates hepatic erythropoietin in vivo. J Clin Invest 117 (2007) 1068 - 1077.
    doi:10.1172/JCI30117
  57. Rasmussen P, Nordsborg N, Taudorf S, Sorensen H, Berg RM, Jacobs RA, Bailey DM, Olsen NV, Secher NH, Moller K, Lundby C: Brain and skin do not contribute to the systemic rise in erythropoietin during acute hypoxia in humans. FASEB J 26 (2012) 1831 - 1834.
    doi:10.1096/fj.11-191692
  58. Ratcliffe PJ: Oxygen sensing and hypoxia signalling pathways in animals: the implications of physiology for cancer. J Physiol 591 (2013) 2027 - 2042.
  59. Ren X, Dorrington KL, Maxwell PH, Robbins PA: Effects of desferrioxamine on serum erythropoietin and ventilatory sensitivity to hypoxia in humans. J Appl Physiol 89 (2000) 680 - 686.
  60. Richalet JP, Souberbielle JC, Antezana AM, Dechaux M, Le Trong JL, Bienvenu A, Daniel F, Blanchot C, Zittoun J: Control of erythropoiesis in humans during prolonged exposure to the altitude of 6,542 m. Am J Physiol 266 (1994) R756 - R764.
  61. Schmidt W, Eckardt KU, Hilgendorf A, Strauch S, Bauer C: Effects of maximal and submaximal exercise under normoxic and hypoxic conditions on serum erythropoietin level. Int J Sports Med 12 (1991) 457 - 461.
    doi:10.1055/s-2007-1024713
  62. Schmidt W, Spielvogel H, Eckardt KU, Quintela A, Penaloza R: Effects of chronic hypoxia and exercise on plasma erythropoietin in high-altitude residents. J Appl Physiol 74 (1993) 1874 - 1878.
  63. Schofield CJ, Ratcliffe PJ: Signalling hypoxia by HIF hydroxylases. Biochem Biophys Res Commun 338 (2005) 617 - 626.
    doi:10.1016/j.bbrc.2005.08.111
  64. Semenza GL: Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell 148 (2012) 399 - 408.
    doi:10.1016/j.cell.2012.01.021
  65. Siren AL, Fasshauer T, Bartels C, Ehrenreich H: Therapeutic potential of erythropoietin and its structural or functional variants in the nervous system. Neurotherapeutics 6 (2009) 108 - 127.
    doi:10.1016/j.nurt.2008.10.041
  66. Skibeli V, Nissen-Lie G, Torjesen P: Sugar profiling proves that human serum erythropoietin differs from recombinant human erythropoietin. Blood 98 (2001) 3626 - 3634.
    doi:10.1182/blood.V98.13.3626
  67. Sohmiya M, Ishikawa K, Kato Y: Stimulation of erythropoietin secretion by continuous subcutaneous infusion of recombinant human GH in anemic patients with chronic renal failure. Eur J Endocrinol 138 (1998) 302 - 306.
    doi:10.1530/eje.0.1380302
  68. Stiehl DP, Wirthner R, Koditz J, Spielmann P, Camenisch G, Wenger RH: Increased prolyl 4-hydroxylase domain proteins compensate for decreased oxygen levels. Evidence for an autoregulatory oxygensensing system. J Biol Chem 281 (2006) 23482 - 23491.
    doi:10.1074/jbc.M601719200
  69. Tsuchiya, T, Okada, M, Ueda, M, Yasukochi, Y: Activation of the erythropoietin promoter by a point mutation from GATA to TATA in the -30 region. J Biochem (Tokyo) 121 (1997) 193 - 196.
  70. Viault F: Sur l'augmentation considérable du nombre des globules rouges dans le sang chez les habitants des hauts plateaux de l'Amérique du Sud. C R Acad Sci Paris 111 (1890) 917 - 918.
  71. Vlahakos DV, Marathias KP, Madias NE: The role of the renin-angiotensin system in the regulation of erythropoiesis. Am J Kidney Dis 56 (2010) 558 - 565.
    doi:10.1053/j.ajkd.2009.12.042
  72. von Wussow U, Klaus J, Pagel H: Is the renal production of erythropoietin controlled by the brain stem? Am J Physiol Endocrinol Metab 289 (2005) E82 - E86.
    doi:10.1152/ajpendo.00182.2004
  73. Wang GL, Semenza GL: Purification and characterization of hypoxiainducible factor 1. J Biol Chem 270 (1995) 1230 - 1237.
    doi:10.1074/jbc.270.3.1230
  74. Warnecke C, Zaborowska Z, Kurreck J, Erdmann VA, Frei U, Wiesener M, Eckardt KU: Differentiating the functional role of hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha and HIF-2alpha (EPAS-1) by the use of RNA interference: erythropoietin is a HIF-2alpha target gene in Hep3B and Kelly cells. FASEB J 18 (2004) 1462 - 1464.
  75. Winslow RM, Chapman KW, Gibson CC, Samaja M, Monge CC, Goldwasser E, Sherpa M, Blume FD, Santolaya R: Different hematologic responses to hypoxia in Sherpas and Quechua Indians. J Appl Physiol 66 (1989) 1561 - 1569.
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med. Wolfgang Jelkmann
Universität zu Lübeck
Institut für Physiologie
Ratzeburger Allee 160
23562 Lübeck
E-Mail: jelkmann@physio.uni-luebeck.de
 
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